表觀遺傳學是研究表觀遺傳變異的遺傳學分支學科從目前的研究來看,X 染色體劑量補償、DNA 甲基化、組蛋白密碼、基因組印記、表觀基因組學和人類表觀基因組計劃等問題都是表觀遺傳學研究的內(nèi)容。其中甲基化是基因組DNA 的一種主要表觀遺傳修飾形式,是調(diào)節(jié)基因組功能的重要手段。在脊椎動物中,CpG二核苷酸 是DNA 甲基化發(fā)生的主要位點。CpG常成簇存在,人們將基因組中富含CpG的一段DNA 稱為CpG島（CpGisland） ,通常長度在1kb～2kb 左右。CpG島常位于轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)附近,DNA 甲基化的研究與CpG島的研究密不可分。在DNA 甲基化過程中,胞嘧啶突出于DNA 雙螺旋并進入與胞嘧啶甲基轉(zhuǎn)移酶 結(jié)合部位的裂隙中,該酶將S - 腺苷甲硫氨酸（SAM） 的甲基轉(zhuǎn)移到胞嘧啶的5′位,形成5 - 甲基胞嘧啶（5 - methylcytosine ,5MC） 。體內(nèi)甲基化狀態(tài)有三種:持續(xù)的低甲基化狀態(tài),如持家基因;誘導的去甲基化狀態(tài),如發(fā)育階段中的一些基因;高度甲基化狀態(tài),如女性的一條縊縮的X 染色體。DNA 甲基化主要是通過DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶 家族（DNAmethyltransferase ,Dnmt ） 來催化。DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶分兩種:一種是維持甲基化酶,Dnmtl ;另一種是重新甲基化酶如Dnmt3a 和Dnmt3b ,它們使去甲基化的CpG位點重新甲基化。在細胞分化的過程中,基因的甲基化狀態(tài)將遺傳給后代細胞。但在哺乳動物的生殖細胞發(fā)育時期和植入前胚胎期,其基因組范圍內(nèi)的甲基化模式通過大規(guī)模的去甲基化和接下來的再甲基化過程發(fā)生重編程,從而產(chǎn)生具有發(fā)育潛能的細胞。
DNA 甲基化影響到基因的表達,與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。甲基化狀態(tài)的改變是致癌作用的一個關(guān)鍵因素,它包括基因組整體甲基化水平降低和CpG島局部甲基化程度的異常升高,這將導致基因組的不穩(wěn)定（如染色體的不穩(wěn)定、可移動遺傳因子的激活、原癌基因的表達） 。把癌基因組學與表觀遺傳學的研究結(jié)合起來,是癌癥研究的發(fā)展趨勢。人類的一些癌癥常出現(xiàn)整個基因組DNA 的低甲基化,但人們并不清楚這種表觀遺傳變化是腫瘤產(chǎn)生的誘因還是結(jié)果。研究者構(gòu)建了攜帶低表達水平Dnmtl 基因的小鼠,對它的研究結(jié)果顯示,DNA 低甲基化可能通過提高染色體的不穩(wěn)定性來促進腫瘤的形成。同時指出,通常使用DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑來治療人和小鼠的癌癥,其療效可能是由于這些抑制劑恢復(fù)了腫瘤抑制基因的活性。但是這種導致DNA 低甲基化的治療方式,可能在防止一些癌癥發(fā)生的同時,也會造成基因組的不穩(wěn)定并增加其他組織罹患癌癥的風險。這些都是需要繼續(xù)深入研究的問題。
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